PLLA高稀釋可否立即注射？法令紋48週研究的療效、安全性與限制｜張光正醫師解讀

摘要

• 研究設計：這是一項為期48週、評估者盲測、平行分組、多中心研究，共納入80人，比較PLLA以8 mL無菌注射用水重組、另加1 mL 2%利多卡因後立即注射，與以5 mL無菌注射用水重組、靜置2至72小時後注射。
• 主要結果：第48週時，8 mL組左右兩側法令紋的皺紋評估量表平均變化分別為−1.3級與−1.2級，兩側均達P<0.001；5 mL組則分別為−1.3級與−1.3級。兩組信賴區間重疊，符合研究預先設定的主要終點。
• 疼痛與安全性：8 mL組加入利多卡因後，每次注射前後的平均疼痛分數增加幅度為0.4至1.3分，低於5 mL組的2.1至3.0分。與產品或注射程序相關的不良事件，多數為輕微且短暫，未發生相關嚴重不良事件。
• 不可過度解讀：研究以「組內顯著改善加上兩組信賴區間重疊」判定治療效果可比較，但沒有進行正式的等效性或非劣性檢定，因此不能據此宣稱兩種方法完全等效。
• 重要限制：80名受試者中95%為女性；8 mL組另納入16名未隨機分派的深色皮膚受試者並合併分析。研究只追蹤至第一次注射後48週，無法回答更長期效果或罕見延遲性不良反應。

這項研究處理的是一個實際的注射流程問題：PLLA是否能以較大的重組體積、加入利多卡因並在充分搖勻後立即使用，而不必等待數小時？研究結果支持此流程在法令紋治療中具有改善效果及可接受的安全性，但證據適用範圍限於研究所使用的產品、重組方式、注射層次、療程安排與48週追蹤期間。

• 摘要
• 研究背景
• 研究方法
• 研究結果
• 張光正醫師的臨床解讀
• 研究限制與閱讀邊界
• 常見問題 FAQ

研究背景

研究中的產品為含有聚左旋乳酸（poly-L-lactic acid，PLLA）的膠原刺激型注射產品，用於改善淺至深層的法令紋輪廓缺損及適合深層真皮網格注射的其他臉部皺紋。產品原本是乾粉，使用前需加入無菌注射用水形成懸浮液。

論文指出，美國早期核准的重組體積為3至4 mL，之後增加至5 mL；但臨床操作逐漸採用更大的重組體積，並常加入局部麻醉藥。研究作者也提到，先前物理化學分析顯示，加入無菌注射用水後充分搖晃，可使PLLA顆粒均勻分散於懸浮液中，因此可能不需要額外靜置時間。

較大的重組體積並不代表注入更多PLLA。它主要代表同一瓶產品分散在較多液體中，濃度相對降低。本研究兩組在整個療程中實際使用的瓶數中位數相近：8 mL組為2.10瓶，5 mL組為2.06瓶。因此，不能只看到注射毫升數較高，就解讀成接受了更高的PLLA總劑量。

本研究名為SCRIPT，目的不是比較PLLA與安慰劑，也不是判斷PLLA是否優於其他填充劑，而是比較兩種重組及注射流程：較大體積、加入利多卡因並立即使用，是否能在法令紋改善與安全性方面呈現可接受的結果。

研究方法

研究設計與受試者

這是一項48週、評估者盲測、平行分組、多中心研究。受試者原則上以2比1比例分派至8 mL組或5 mL組，但研究另外將8名Fitzpatrick皮膚類型IV，以及8名皮膚類型V至VI的受試者直接納入8 mL組，未經隨機分派。

研究共納入80人，其中8 mL組59人，包括43名隨機分派者及16名未隨機分派者；5 mL組21人。所有80人皆接受治療，只有8 mL組的一名未隨機受試者在第48週失去追蹤。論文將全部80人納入意向治療與安全性分析，依計畫分析族群則為78人。

受試者須年滿22歲，左右兩側法令紋的皺紋評估量表（Wrinkle Assessment Scale，WAS）須介於2級的淺皺紋至4級的深皺紋，兩側最多允許相差1級。整體平均年齡為51.5歲，範圍23至75歲；95%為女性。兩組左右兩側法令紋的基線WAS中位數均為3.0級。

主要排除條件包括：過去12個月內在治療區域或鄰近區域接受膠原蛋白或玻尿酸輪廓治療，以及過去任何時間曾在相關區域接受羥基磷灰石鈣、PLLA或永久性填充物。追蹤時間點為第16、24、32、40及48週。

兩組重組與注射流程

完整療程最多包含4次注射，每次間隔4週。治療目標為WAS達0級無皺紋或1級僅可察覺的皺紋。兩組均使用25號針，注射於皮下或骨膜上等皮下深層區域。注射方式可由治療醫師選擇，包括線性回抽式注射、扇形注射或小團塊注射等。

療效與安全性指標

主要療效終點為第一次注射後第48週，由盲測評估者分別評定左右兩側法令紋WAS相較基線的變化。研究預先規定，8 mL組左右兩側的平均變化均須顯著小於0，且兩組左右兩側的95%信賴區間須重疊，才視為達成主要終點。

WAS反應者定義為左右兩側均較基線至少改善1級。次要指標包括由受試者及治療醫師評估的整體美觀改善量表（GAIS）、FACE-Q法令紋評估，以及五點式治療滿意度問卷。

安全性評估包括每次注射後28天內，由受試者記錄疼痛、壓痛、泛紅、瘀青、腫脹、搔癢及腫塊；研究期間也持續收集不良事件。小於5 mm的病灶歸類為丘疹，直徑至少5 mm者歸類為結節。注射疼痛則以0至10分的11點數字量表評估。

研究結果

實際接受的療程與PLLA用量

兩組每名受試者接受的注射次數中位數皆為4次；平均次數為8 mL組3.6次、5 mL組3.7次。整個療程的注射體積中位數分別為18.9 mL與10.3 mL，但因重組濃度不同，兩組使用瓶數中位數相近，分別為2.10瓶與2.06瓶。

8 mL組每次療程的平均注射量為5.25 mL，對應約87.5 mg PLLA；5 mL組平均為2.8 mL，對應約84 mg PLLA。論文表示，完整療程累積注入的PLLA總量相近。這是解讀結果的重要前提：研究主要比較的是稀釋與操作流程，而不是明顯不同的活性成分總量。

最常使用的注射方法為線性回抽式注射，8 mL組為83.1%，5 mL組為81.0%。所有受試者都接受皮下注射；部分受試者也接受骨膜上注射，因此同一人可能同時接受超過一種注射層次或方式。

第48週法令紋改善

第48週時，8 mL組左側法令紋WAS平均較基線下降1.3級，標準差0.97，95%信賴區間為−1.6至−1.1；右側下降1.2級，標準差0.81，95%信賴區間為−1.4至−1.0。左右兩側的單尾檢定均為P<0.001。

5 mL組左側平均下降1.3級，標準差1.06，95%信賴區間為−1.8至−0.8；右側平均下降1.3級，標準差1.02，95%信賴區間為−1.8至−0.9。論文沒有在主要結果表中提供5 mL組的P值，也沒有報告兩組間平均差、兩組間P值或預先設定的非劣性界值。

兩組左右兩側的95%信賴區間均有重疊，因此依研究預設規則，主要終點成立。這項結果可表述為「8 mL流程在第48週呈現與5 mL流程可比較的治療效果」，但信賴區間重疊本身不是正式的等效性證明。

以左右兩側均至少改善1級定義WAS反應者時，兩組在第24週的反應率均至少75%，第48週均至少67%。論文敘述5 mL組在早期時間點的反應率略高，但差異隨時間縮小，第48週兩組數值相近。正文未提供所有時間點的精確組間差、P值或反應率差異的信賴區間。

美觀改善與受試者滿意度

依治療醫師的GAIS評估，兩組在所有回診時間、左右兩側的改善率皆為100%，其中至少61%被評為「非常明顯改善」。由受試者自行評估時，研究期間至少86.4%認為有所改善。

FACE-Q法令紋評分越高，代表受試者滿意度越高。8 mL組平均分數由基線37.8分增加至第48週74.3分，平均增加36.4分；5 mL組由39.4分增加至79.9分，平均增加40.5分。論文未提供兩組FACE-Q變化的正式組間統計檢定，因此不能根據表面分數差距判定其中一組較佳。

第48週時，8 mL組有86.2%願意向朋友推薦治療，5 mL組為90.5%；願意再次接受治療者分別為89.7%與81.0%。這些是研究情境下的主觀滿意度結果，不等同於客觀療效，也不能直接推估其他族群的接受度。

疼痛與不良事件

與研究產品或注射程序相關的不良事件，8 mL組為7人，占59人的11.9%；5 mL組為7人，占21人的33.3%。雖然比例不同，但研究未提供此項組間比較的P值或信賴區間，而且樣本數有限，因此不能宣稱8 mL組已被證明能降低整體不良事件率。

最常見的相關不良事件包括頭痛、流鼻水及口周感覺減退。8 mL組所有相關不良事件均為輕度；5 mL組有2人出現中度事件，包括流鼻水及頭痛。兩組都沒有與產品或注射程序相關的嚴重不良事件。

5 mL組有1人發生丘疹、1人發生結節；8 mL組有1人發生結節，至研究結束時仍持續存在，另有1人短暫出現硬結。這4項事件都可觸及，但外觀不可見、無發炎表現，嚴重度均為輕度，也未採取處置。已緩解之相關不良事件的最長持續時間，在5 mL組為166天的丘疹，在8 mL組為11天的單純疱疹。

幾乎所有受試者都在日誌中記錄至少一種預期的注射後症狀，但正文沒有完整列出各症狀的精確發生率及持續天數。疼痛方面，8 mL組每次注射前後的平均分數差為0.4至1.3分，5 mL組為2.1至3.0分。研究作者認為，加入1 mL 2%利多卡因與較低的注射疼痛相關。

張光正醫師的臨床解讀

張光正醫師解讀這項研究時，首先需要把「立即使用」放回完整流程理解：研究測試的是8 mL無菌注射用水、另加1 mL 2%利多卡因、劇烈搖晃約1分鐘、採皮下或骨膜上注射，並以最多4次、每次間隔4週的療程進行。證據不能任意延伸至不同產品、不同重組液體、未充分搖勻、不同注射層次或其他治療部位。

其次，「較高稀釋體積」不等於「更高PLLA劑量」。兩組整體使用瓶數與PLLA量相近，主要差異是懸浮液濃度、總液體體積、是否加入利多卡因，以及重組後是否靜置。臨床溝通時，應避免把毫升數直接說成產品劑量，也不宜把較多液體誤解為效果一定更強。

研究直接顯示，8 mL流程在第48週左右兩側WAS均顯著低於基線，且疼痛增加幅度較小。作者進一步推論，較大重組體積與立即使用不會損害安全性，加入利多卡因則有助減少注射疼痛。不過，由於體積、利多卡因與等待時間同時改變，本研究無法分別量化每個因素的獨立影響。

張光正醫師認為，醫病溝通最需要說清楚的是「研究支持可行」與「已證明完全相同」之間的差別。這項研究沒有正式設定等效界值，也沒有進行非劣性試驗；兩組信賴區間重疊只能符合作者預設的可比較標準，不能證明兩種重組方法在所有療效及風險面向完全等效，更不能解讀成8 mL流程優於5 mL流程。

在適應性評估上，證據最直接適用於年滿22歲、左右法令紋基線WAS為2至4級，且近期未在相關區域接受特定注射治療的受試者。研究並未提供其他臉部區域、非臉部治療、不同療程間隔或超過48週的比較結果。關於本文作者與臨床解讀者的資訊，可參閱張光正醫師作者資料。

研究限制與閱讀邊界

• 樣本數與分組不平衡：總樣本只有80人，8 mL組59人、5 mL組21人。較小的參考組使估計較不精確，也不足以可靠比較低發生率或延遲性不良事件。
• 並非全部受試者都經隨機分派：8 mL組的59人中，有16名Fitzpatrick皮膚類型IV至VI受試者未隨機分派，之後卻與隨機受試者合併分析。這會削弱隨機化原本用來平衡未知干擾因素的功能。
• 主要統計方法不能證明等效：主要終點依賴8 mL組相較基線的單尾檢定，以及兩組95%信賴區間是否重疊。研究未報告正式組間效果差、等效界值或非劣性界值，因此結論應限於「可比較」，而不是「相同」或「等效」。
• 缺少安慰劑或未治療組：兩組都接受PLLA，研究可比較操作流程，但無法由此設計單獨估算PLLA相對於未治療的效果。
• 盲測有限：論文說明評估者盲測，但沒有表示治療醫師與受試者均被盲測。兩組在等待時間、液體體積及是否混入利多卡因方面明顯不同，可能影響主觀疼痛、滿意度與GAIS評估。
• 多項操作同時改變：8 mL組同時採用較大重組體積、加入利多卡因及立即注射，因此不能判斷療效或疼痛差異究竟分別來自哪一項改變。
• 族群代表性有限：受試者95%為女性，男性資料很少。論文表示不同Fitzpatrick皮膚類型的改善相近，但沒有提供完整的分層數值、信賴區間與統計能力，不能據此認定所有膚色族群效果完全一致。
• 外推至台灣仍待確認：這篇論文未提供台灣受試者、台灣研究中心或台灣臨床環境的分層資料，因此無法直接判斷台灣病人的效果與風險是否相同。
• 追蹤時間有限：研究只追蹤到第一次注射後48週，無法回答48週以後的維持程度、是否需要追加治療，以及更晚發生的結節或其他不良事件。
• 注射層次的適用邊界：研究採皮下或骨膜上注射，作者指出這與當時美國標示所述的深層真皮注射不同。結果不可不加區分地套用到其他層次或技術。
• 利益衝突：研究由Galderma資助，並提供醫學寫作支援；作者也揭露與Galderma及其他醫療美容公司的研究、顧問、演講或訓練關係。利益揭露不代表結果必然不可信，但閱讀時應與研究設計及統計限制一併評估。

此外，這篇論文未提供療程費用、一般生活所稱的完整恢復期、48週以後的效果持久度，以及台灣市場或法規資訊。這些問題不能以本研究資料補充或推測。

常見問題 FAQ

Q：PLLA以較大體積重組後，可以不等待就立即注射嗎？

A：在本研究的特定流程下，重組後不需靜置即可立即使用，且第48週仍觀察到法令紋改善。研究流程包括加入8 mL無菌注射用水、劇烈搖晃約1分鐘，並另加1 mL 2%利多卡因；論文未明確交代加入利多卡因與搖晃之間的先後順序。結果不能直接延伸到未充分搖勻、不同產品或其他重組方式。

Q：8 mL重組方式改善法令紋的效果如何？

A：第48週時，8 mL組左側法令紋WAS平均改善1.3級，右側改善1.2級，兩側均為P<0.001。第48週左右兩側均至少改善1級的反應率至少67%，但研究沒有安慰劑組，且未證明此流程優於5 mL方式。

Q：8 mL立即注射和5 mL靜置後注射，效果一樣嗎？

A：研究結果支持兩組在第48週具有可比較的改善，但不能說已證明完全一樣。兩組左右兩側WAS平均改善約1.2至1.3級，信賴區間重疊；然而研究未進行正式等效性或非劣性檢定。

Q：加入利多卡因是否能減少PLLA注射疼痛？

A：研究中加入1 mL 2%利多卡因的8 mL組，注射前後平均疼痛增加0.4至1.3分，低於5 mL組的2.1至3.0分。由於兩組同時存在重組體積及等待時間差異，結果顯示兩者相關，但無法完全分離利多卡因的獨立效果。

Q：較高稀釋會不會代表注入更多PLLA？

A：不會僅因液體體積較大就代表PLLA更多。8 mL組完整療程的使用瓶數中位數為2.10瓶，5 mL組為2.06瓶，累積PLLA量相近；差異主要是同一產品分散在不同體積的液體中。

Q：這項研究中有發生PLLA結節或丘疹嗎？

A：有，但人數少且研究者判定均為輕度。5 mL組有1人出現丘疹、1人出現結節；8 mL組有1人出現結節、1人出現短暫硬結，皆可觸及但不可見、無發炎且未接受處置。樣本僅80人，不能據此排除罕見或更晚出現的事件。

參考文獻

1. PLLA Palm_2021_A randomized study on using higher dilution. DOI: （DOI 未提供，請手動確認）.